La proteína de la enfermedad de Huntington (Htt) contribuye a la silenciación de genes mediados por microARN (miARN) a través de la asociación con la proteína Ago2 y los cuerpos P. Ésta es la principal conclusión de un estudio que se publica hoy en Proceedings of the National Academy of Sciences.

El trabajo, coordinado por Naoko Tanese, del Departamento de Microbiología y el Instituto del Cáncer de la Universidad de Nueva York, ha implicado a varios centros de investigación. Entre los autores del artículo figuran David Baillat y Ramin Shiekhattar, ambos del grupo que Shiekhattar dirige en el Centro de Regulación Genómica (CRG), en el Parque de Investigación Biomédica de Barcelona (PRBB).

Hasta ahora se sabía que la enfermedad de Huntington está causada por la Htt, presente en distintos tejidos del cuerpo humano y que en organismos sanos no supone ningún problema. Esta proteína está codificada por el gen IT15. La enfermedad de Huntington es una de las al menos nueve patologías que se deben a expansiones repetidas de los nucleótidos CAG. Las personas sanas tienen entre 6 y 35 repeticiones de CAG, mientras que la enfermedad de Huntington se manifiesta a partir de 36 o más repeticiones.

El objetivo del nuevo trabajo en PNAS ha sido actualizar los conocimientos sobre la etiología de esta enfermedad genética. "El mecanismo concreto que conduce a ella no se conoce bien. Parece que no sólo habría una proteína que, al sufrir una mutación, no hiciera su papel y así se originara la enfermedad de Huntington", ha comentado Baillat. Por esta razón, los investigadores estudiaron qué otras proteínas interactúan con Htt. Para ello, han purificado la proteína que se expresa en las células normales.

Y tras experimentos con células humanas y de cerebro de ratones, han descubierto dos proteínas de la familia de Argonaute -Ago1 y Ago2- que interactúan con Htt y que se suman a otras, CA150 y Tpr, de las que ya se sabía que interaccionaban con Htt. Ago1 y Ago2 participan en el mecanismo de silenciación por los microARN, mecanismo que estudian los investigadores del laboratorio de Shiekhattar.

La interacción de proteínas se localiza en los cuerpos P, o cuerpos intracelulares con numerosas enzimas y proteínas que trabajan en la regulación de la transcripción de ARN mensajeros, su silenciación y degradación. "La consecuencia de silenciar los los ARN mensajeros por los microARN es la formación de los cuerpos P, donde los ARN mensajeros, que son los objetivos de los microARN se acumulan en estos cuerpos con las proteínas Ago1 y Ago2, y la proteína Htt se une con los cuerpos P y, de manera específica, con Ago2", ha dicho Baillat.

En concreto, la interacción de Htt con Ago2 está participando en los mecanismos de silenciación por los microARN y podría tener un papel en Huntington. Y se sospecha, además, que podría haber un defecto en la regulación de los ARN mensajeros.

(PNAS DOI: 10.1073/ pnas.0800658105).