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Introducción
Entre el 5% a 10% de las mujeres presenta síndrome de ovario
poliquístico (SOP), que se caracteriza por disfunción menstrual e
hiperandrogenismo y se asocia con riesgo de enfermedad cardiovascular y
diabetes. Si bien su patogenia no se conoce plenamente se estima que este
síndrome se debe a la presencia de cierto grado de resistencia a la insulina e
hiperinsulinemia que conlleva un aumento en la síntesis de andrógenos por los
ovarios y las suprarrenales que, según se ha observado, mejora con la
administración de metformina. Este síndrome se reconoce muy frecuentemente en
adolescentes y se supone que su patogenia es similar a la de las mujeres
adultas.
El objetivo principal del presente estudio consistió en
verificar si el empleo de metformina reduce los niveles séricos de
testosterona en adolescentes con hiperinsulinemia, hiperandrogenismo y SOP.
Luego se comprobó si la utilización del mismo agente puede restablecer las
menstruaciones, atenuar la resistencia a la insulina y mejorar el perfil
lipídico de este grupo de edad.
Material y métodos
Entre 1999 y 2002 se incorporaron 22 adolescentes (de no
menos de 12 años) con SOP e hiperinsulinemia, quienes presentaban
oligomenorrea crónica y manifestaciones de hiperandrogenismo. Se excluyeron
aquellas que mostraban otras causas de hiperandrogenismo (hiperprolactinemia,
hiperplasia adrenal congénita, tumores secretores de andrógenos, etc.),
mujeres que presentaban diabetes mellitus tipo 2, disfunción renal o hepática,
embarazadas o alérgicas a la metformina o que tomaban anticonceptivos orales.
El estudio fue aprobado por un comité institucional y se
obtuvo el consentimiento de las participantes o de sus padres antes de iniciar
cualquier procedimiento del protocolo.
Se registraron datos antropométricos y se efectuó un examen
clínico minucioso con registro de la presión arterial y evaluación de la
supuesta presencia de hirsutismo con una escala con rango de 0 a 36 puntos, en
donde un score > 8 se consideró hirsutismo moderado.
Luego de 12 horas de ayuno se efectuó una prueba por vía oral
de tolerancia a la glucosa (PTG) de 75 g administrados oralmente. En
condiciones basales se determinaron los niveles de testosterona y progesterona
y el perfil lipídico. También se extrajeron muestras para determinaciones de
glucosa e insulina antes de la sobrecarga (tiempo 0) y a los 30, 60, 90 y 120
minutos de administrada la glucosa. Luego, las participantes recibieron
instrucción para adherirse a una dieta e ingresar a un programa de estilo de
vida saludable y por un período de 3 meses registraron en una cartilla los
cambios operados en su estilo de vida, los efectos adversos de la droga y las
características y la frecuencia de las menstruaciones.
Después de este período fueron asignadas en forma aleatoria
al tratamiento con metformina (GM; dosis final de 750 mg) o placebo (GP)
administrados 2 veces por día. Luego de 12 semanas se repitieron los estudios
iniciales y se controló la adhesión al estudio mediante el conteo del material
farmacológico devuelto.
Las muestras de sangre se centrifugaron y se conservaron a
-20º C hasta su análisis, pero la glucemia y el perfil lipídico se dosaron
inmediatamente. Todas las determinaciones se efectuaron por métodos
estándares, que incluyeron inmunoensayo en caso de las determinaciones
hormonales. Se estimó el área bajo la curva (ABC) para insulina para analizar
la sensibilidad a esta hormona. Los resultados se analizaron mediante la
prueba exacta de Fisher o el test t y se aceptaron como
estadísticamente significativos los valores de p < 0.05.
Resultados
Once pacientes fueron asignadas a cada grupo pero una sola
(perteneciente a GP) no completó el estudio. Las edades estuvieron
comprendidas entre los 13 y 18 años, todas presentaban sobrepeso (índice de
masa corporal [IMC] 26 a 44.7), niveles plasmáticos significativamente
elevados de testosterona total y menos de 6 menstruaciones anuales.
Al final del tratamiento no se observaron cambios en el IMC o
en el score de hirsutismo, pero los niveles de testosterona
descendieron en GM (diferencia media de -38.3 ng/dL) en comparación con el GP
(diferencia de -0,86 ng/dL). Diez de 11 adolescentes del GM presentaron
menstruaciones en comparación con 4 de 11 del GP.
Las glucemias en ayunas fueron normales al ingreso al estudio
pero una paciente de GM presentó alteración en la PTG. Al final del período de
estudio, esta prueba persistía anormal. Una sola paciente de GP presentó PTG
normal inicial pero alterada al final de las 12 semanas de seguimiento.
Las ABC de insulina fueron semejantes en ambos grupos aunque
se observó una tendencia a una menor ABC en GM respecto de GP (p: NS); también
se detectó tendencia a mayor sensibilidad a insulina en GM pero esta vez
tampoco las diferencias con GP fueron estadísticamente significativas.
Todas las participantes mostraron niveles de lípidos totales,
lipoproteínas de baja y de alta densidad (HDL [high-density
lipoprotein]) normales al inicio del estudio pero, al final del mismo, el
GM había mejorado significativamente su HDLc (GM: +6.98 mg/dL vs. GP:
-2.33 mg/dL; intervalo de confianza del 95%: 0.78 a 18.23). Los niveles
iniciales de triglicéridos se mostraban elevados en ambas cohortes y
disminuyeron en GM; esta reducción no difirió estadísticamente de la observada
en GP.
Dos participantes de GP admitieron no haber tomado todos los
comprimidos que les correspondían por presentar intolerancia gastrointestinal.
Por el contrario, por la misma razón, 5 de 11 participantes de GM declararon
escasa adhesión al tratamiento.
Comentarios
Este es el primer estudio en su tipo, señalan las autoras,
efectuado con un diseño aleatorizado y controlado con placebo en adolescentes
portadoras de SOP. En este trabajo se observó una mejoría en el sobrepeso y en
el IMC luego de la intervención de cambios en el estilo de vida más metformina
o placebo, que también se observó en otros estudios no controlados pero, en
aquéllos, la disminución del IMC se debió al aumento de la altura de las
adolescentes incorporadas, aspecto no observado en el presente estudio.
Al igual que en otras investigaciones efectuadas en
adolescentes obesas (sin SOP) pero que no incluían cambios en la dieta y el
estilo de vida, mostraron que la metformina contribuyó a una reducción modesta
del peso corporal en comparación con el placebo. En este estudio, la droga
redujo los niveles de testosterona pero la causa de este descenso no puede
determinarse en forma fehaciente. De igual manera, el GM presentó un aumento
significativo de los niveles de HDLc en comparación con GP pero en ninguno de
los 2 grupos se observaron cambios sustanciales en el resto de los lípidos
estudiados. Otros trabajos de características similares han mostrado
resultados inconsistentes en este sentido.
Parece importante la mejoría en la frecuencia de las
menstruaciones obtenida en este estudio en GM: 2.5 veces más frecuentes en
este grupo que en GP, y ello concuerda con otras investigaciones que
comunicaron que este hipoglucemiante oral restaura las menstruaciones en el
40% a 100% de las mujeres en edad fértil.
Las autoras también señalan que, si bien la mejoría de la
sensibilidad a la insulina y la modificación en su ABC no mostraron ser
estadísticamente significativos, estos cambios parecieran ser biológicamente
relevantes.
El empleo de drogas que mejoran la sensibilidad a la insulina
(como metformina) es ampliamente aceptado en mujeres adultas con SOP pero, en
adolescentes, su administración es discutible. El objetivo de su uso en este
grupo de edad es mejorar el hirsutismo y el acné y restaurar la frecuencia de
las menstruaciones.
Las autoras destacan que, a pesar del tamaño reducido de la
muestra del presente estudio, se pudo demostrar un descenso significativo en
los niveles de testosterona y un aumento de la frecuencia de menstruaciones en
adolescentes con oligomenorrea o amenorrea. Además, aseguran que el incremento
de la frecuencia podría contribuir a mantener la salud uterina y destacan que
el aumento del HDLc es, sin duda, de gran beneficio para la salud general.
Asimismo, concluyen que estudios con un período más largo de seguimiento serán
necesarios para confirmar estos resultados.
AUTOR: Bridger T, MacDonald S, Baltzer F, Rodd C
TITULO ORIGINAL: Randomized Placebo-Controlled Trial of
Metformin for Adolescents with Polycystic Ovary Syndrome
CITA: Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine
160(3):241-246, Mar 2006
MICRO: Investigación del papel del tratamiento con metformina
en pacientes adolescentes portadoras de poliquistosis ovárica.
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