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En un estudio multidisciplinario cuyos experimentos fueron íntegramente made in Argentina
, un grupo de investigadores del Conicet logró atisbar por primera vez
uno de los mecanismos clave del sistema inmunológico que nos protege de
virus, parásitos, bacterias y tumores: descubrieron cómo se regula para
mantener el equilibrio y evitar las respuestas exacerbadas que se
encuentran en el origen de las enfermedades autoinmunes, como la
esclerosis múltiple, la artritis y la enfermedad de Crohn, entre otras.
El trabajo, que acaba de publicarse en la revista más importante de la especialidad, Nature Inmunology
, describe los engranajes que gobiernan la muerte celular programada en
el caso de los "soldados" del sistema inmune, células de la sangre
conocidas como linfocitos T colaboradores. "Sienta las bases de una
nueva forma de ver la inmunología", comenta el doctor Gabriel
Rabinovich, que lideró este desarrollo.
Para la inmunología actual, el sistema inmune es un "ejército"
de células que, después de salir del timo, se activan y, de acuerdo con
las señales que reciben, se dividen en diferentes poblaciones según se
enfrenten con bacterias, virus, parásitos o tumores.
Los linfocitos T colaboradores son uno de los "regimientos" de este ejército, y se dividen en tres grupos: TH1, TH2 y TH17.
"De acuerdo con el agente infeccioso que encuentren, los
linfocitos T se activan transformándose en TH1, TH2 o TH17 -explica
Marta Toscano, primera autora y protagonista principal del trabajo en
el que también participaron Germán Bianco y Juan Ilarregui, y Diego
Croci y Norberto Zwirner, todos científicos del Conicet y de la UBA en
el Laboratorio de Inmunogenética del Hospital de Clínicas-. El
«diálogo» que se establece en el momento de la activación es lo que
define qué perfil van a tener."
Se sabe bien qué función cumple cada una de estas poblaciones
y cómo puede desvirtuarse. "Los TH1 -explica Rabinovich- sirven para
erradicar bacterias [como el bacilo de Koch, que causa la
tuberculosis], pero cuando están exacerbados causan enfermedades
autoinmunes, como la esclerosis múltiple, la artritis reumatoidea, la
enfermedad de Crohn. Los TH2 nos defienden contra parásitos o bacterias
extracelulares y, cuando están aumentados, causan alergia [dermatitis,
rinitis, asma]. Los TH17 se descubrieron hace un año y medio, y son los
responsables de perpetuar las respuestas autoinmunes. Producen
interleukina 17 e insidiosamente fabrican mediadores que dañan
diferentes tejidos."
De esto se desprende que, para que el organismo se mantenga
saludable, es importante que cada una de las respuestas inmunes se
mantenga dentro de ciertos rangos; es decir, que en ciertas
circunstancias se potencien, pero en otras se frenen. Sin embargo,
durante muchos años, las investigaciones se habían centrado sólo en la
generación de estas células, pero no en los mecanismos que controlan su
supervivencia.
El destino de las células
Esto es precisamente lo que intrigó a Rabinovich y a su
equipo. Buscando responder esa pregunta descubrieron que las células
del sistema inmune se cubren de distintos azúcares ("glicosilación
diferencial") según sea su tipo: mientras en la superficie de los
linfocitos TH1 y TH17 se depositan azúcares que los transforman en
blanco de una proteína que desencadena la apoptosis o muerte celular
(la galectina-1, previamente identificada por el equipo de Rabinovich
como la que les permite a los tumores pasar inadvertidos por el sistema
inmune), los TH2 se cubren de un escudo de ácido siálico que los
protege.
Para probar esta hipótesis, los científicos decidieron ver qué
ocurría en un modelo de ratones con esclerosis múltiple que carecían
del gen que sintetiza la galectina-1 (ratones knock-out
): "Efectivamente, esos animalitos mostraron una exagerada respuesta
TH1 y TH17, y exacerbación de la esclerosis múltiple, porque justamente
no tienen el gen de galectina-1, que mata a estos linfocitos -explica
el científico-. Nosotros propusimos que esta glicosilación diferencial
es un mecanismo homeostático (en equilibrio): impide que los TH1 y TH17
crezcan demasiado y hagan daño. En el caso del cáncer, eso es malo para
el organismo, porque el tumor tiene mucha galectina-1 y mata los
linfocitos T que podrían destruirlo. En el caso de la autoinmunidad, la
acción de la galectina-1 es positiva, porque frena la respuesta."
Llegar a estas conclusiones les llevó a los científicos
argentinos más de tres años de trabajo a lo largo de los cuales
probaron, primero, que los linfocitos sufren una muerte diferenciada;
luego, que éstos se cubren de distintos azúcares de superficie a lo
largo de su activación; después, que esto es relevante para los TH1 y
TH2 frente a microbios, y, por último, que la hipótesis se confirma en
ratones knock-out con esclerosis múltiple.
"Sí, hicimos un «máster en perseverancia» -bromea Toscano-. Hubo
momentos en que queríamos bajar los brazos, pero al final lo logramos."
Según la hipótesis de Rabinovich y equipo, si la galectina-1
«mata» a los TH1 y TH17, pero no a los TH2, sería dable pensar que es
posible regular selectivamente la respuesta inmunológica.
¿Entonces es posible modificar estos azúcares de superficie y
detener la evolución de enfermedades autoinmunes manejando la
glicosilación de los linfocitos T colaboradores?
"Para los inmunólogos es un desafío manipular la respuesta
inmune en forma específica -dice Rabinovich-, actuando sobre un tipo de
células pero no sobre otras, para no causar una inmunodeficiencia
generalizada en el paciente. Lo bueno es que la galectina-1 sólo tiene
efecto sobre células que tienen un grado de activación (porque
interactúa con azúcares que sólo aparecen cuando éstas están activadas
y por cumplir su función). Muchos agentes causan apoptosis [muerte
celular] de forma indiscriminada -agrega el científico-. El valor de
este trabajo radica, precisamente, en que nos ayuda a comprender cómo
se regulan selectivamente las defensas de nuestro organismo para lograr
la eliminación del agente nocivo y la desaparición de la enfermedad sin
que se produzcan procesos autoinmunes."
Para el doctor Gerardo Vasta, destacado investigador argentino
que trabaja en el Centro de Biotecnología Marina de la Universidad de
Maryland, Estados Unidos, este trabajo tendrá una gran trascendencia.
Consultado a través del correo electrónico, afirmó: "Este estudio echa
luz sobre un nuevo mecanismo de regulación de la respuesta inmune, con
implicancias terapéuticas en enfermedades de origen autoinmune, como la
esclerosis múltiple, la enfermedad de Crohn y otras-. Dada la alta
calidad intelectual y técnica del trabajo, y su impacto en las ciencias
biomédicas, no es una sorpresa que haya sido distinguido con su
publicación en Nature Immunology
, la revista de mayor prestigio en esta área de investigación. Se trata
de un esfuerzo notable que logra alcanzar los niveles más elevados y
competitivos del ámbito científico internacional".
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