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"Los tratamientos disponibles en la actualidad son muy efectivos, pero son sintomáticos; no detienen el avance de la enfermedad de Parkinson". Así resume José González Castaño, del Departamento de Metabolismo y Señales Celulares del Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols de Madrid, las actuales armas para combatir la que constituye la segunda patología neurodegenerativa más frecuente en las personas mayores de 65 años.

El desconocimiento de las causas de esta dolencia, cuyo día mundial se celebra hoy, es probablemente el principal freno para el desarrollo de alternativas terapéuticas que permitan curarla o, incluso, erradicarla antes de que empiecen a manifestarse los primeros síntomas.

En palabras de Gurutz Linazasoro, director del Centro de Investigación de Parkinson de la Policlínica Gipuzkoa de San Sebastián, hay que tener en cuenta que se trata de una patología "muy compleja, incluso podríamos hablar de más de una enfermedad". Además, se sabe que están implicados factores tanto genéticos como ambientales.

El avance científico está resultando más lento de lo que se esperaba hace algunos años. En opinión de José López Barneo, catedrático de Fisiología del Instituto de Biomedicina de Sevilla, uno de los retos para acelerar el es "el desarrollo de nuevos modelos animales en los que se produzca una muerte celular progresiva y lenta, como en los humanos".

Se sabe que cuando aparecen los síntomas ya han muerto en torno al 50% de las células productoras de dopamina de la zona cerebral conocida como sustancia negra y que este proceso tiene lugar en un periodo de entre cinco y diez años. El Parkinson aparece por la degeneración de los ganglios basales - y, más concretamente, de la sustancia negra-, áreas neuronales específicas situadas en la base del cerebro encargadas de la coordinación de los diferentes grupos musculares, entre otras funciones. El principal neurotransmisor de estas neuronas es la dopamina.

Constituye una patología incapacitante y de progresión lenta que ha sido popularmente asociada al temblor, pero también provoca bradicinesia (lentitud en los movimientos) y rigidez creciente de los músculos. Asimismo, son habituales los síntomas no relacionados con el movimiento, como la ansiedad, la depresión, la irritabiliad, la lentitud de pensamiento o los problemas de memoria.

Aunque aún queda un largo camino hacia la prevención y la curación de la enfermedad, la diversidad de las investigaciones emprendidas y los cuantiosos recursos económicos que se están destinando auguran un futuro cargado de esperanza para los más de cuatro millones de afectados en el mundo, 100.000 de ellos residentes en España. El proyecto que aglutina a un mayor número de científicos en España es el Centro de Investigación en Red de Enfermedades Neurodegenerativas (Ciberned).

La búsqueda de la causa del Parkinson se intensifica

Un posible origen de la dolencia es el estrés oxidativo. "En modelos animales y en personas drogodependientes que consumieron droga adulterada con un compuesto tóxico (MPTP) está bien demostrado que el estrés oxidativo produce la muerte de las neuronas dopaminérgicas y una sintomatología similar a la de la enfermedad de Parkinson", señala González Castaño.

En condiciones normales, nuestras neuronas están preparadas para aguantar éste y otros tipos de agresiones. Por eso, la pérdida de mecanismos de protección antiestrés oxidativo sería una explicación plausible para la neurodegeneración, pero la investigación en este terreno aún no es concluyente.

Otra explicación reside en la agregación y degradación de proteínas. Un problema observado en casi todas las enfermedades neurodegenerativas es que las neuronas acumulan en su interior (y a veces fuera) proteínas mal plegadas.

"Las proteínas, para su correcto funcionamiento, tienen que tener una estructura determinada", explica el investigador de Madrid. "Si esa estructura cambia, por acción de agentes externos a la célula o porque el gen que codifica una proteína está alterado, entonces la forma que adquiere está alterada". La consecuencia es que ya no se moverá libremente por la célula y tenderá a juntarse con otras proteínas que, como ella, tienen una estructura alterada.

En el caso del Parkinson, estas acumulaciones están fundamentalmente constituidas por la proteína denominada sinucleina, que se deposita en las neuronas formando estructuras que se denominan cuerpos de Lewy.

"Estas proteínas con forma alterada, solas, en 'comandita' (unas cuantas juntas) o en gran número producen seguramente el daño en la función neuronal y, consecuentemente, la muerte neuronal", expone González Castaño. Pero hay varias preguntas que debe responder la ciencia. Por ejemplo, aún no se sabe con certeza qué pone en marcha el programa de muerte neuronal: la proteína sola, los pequeños o los grandes agregados de sinucleina.

José Ángel Obeso, neurólogo de la Clínica Universitaria de Navarra, plantea otro interrogante: "Desconocemos si los cuerpos de Lewy que observamos acaban matando a las neuronas o si se encuentran sólo en las células que han sobrevivido al proceso y, por lo tanto, son protectores". Su hipótesis es que podrían tener un papel positivo, pero esa protección se perdería cuando se produce una acumulación excesiva de proteínas.

Este médico también considera que hasta que no se conozcan las causas de la patología no se podrá avanzar más allá de los actuales tratamientos de reposición de la dopamina perdida. Esta es la línea que sigue su grupo. Lo ideal sería poder ver qué ocurre en cada célula y en los agregados mediante técnicas de neuroimagen. Hoy en día sólo es posible observar la evolución cerebral a gran escala con técnicas como la resonancia magnética; los análisis microscópicos se realizan tras la muerte del paciente.

Las futuras dianas terapéuticas contra el Parkinson

En este capítulo se han hecho muchos progresos y hay multitud de productos en investigación. El tiempo dirá si finalmente cumplen todas las expectativas. Durante una época hubo una apuesta muy fuerte por la vitamina E como terapia preventiva. Sin embargo, los resultados de los ensayos clínicos para probar esta hipótesis no han logrado mostrar un efecto neuroprotector.

Los denominados factores neurotróficos se perfilan como uno de los mejores métodos para para intentar mantener "vivas" a las neuronas. Uno de ellos es el GDNF y otro la neurturina. "Nuestro cerebro los produce en pequeñas cantidades. Ahora se intenta averiguar si a mayores dosis mejora su función", precisa López Barneo. Se pueden administrar a través de virus modificados (para inactivar su capacidad infectiva), con trasplantes de células que los incluyan o inyectándolos directamente en el cerebro (con una especie de cánula).

Las evidencias preliminares de estas estrategias en humanos son bastante positivas. El equipo de López Barneo ha comprobado su eficacia en 12 pacientes a los que se les realizó un trasplante de células del cuerpo carotídeo (situado en el cuello), que producen mucha dopamina. El reemplazo del neurotransmisor fue la intención inicial de esta investigación, pero recientemente han comprobado que estas células "también son ricas en GDNF", asevera el científico. "Creemos que los beneficios observados se deben fundamentalmente a esto último", añade.

Por otro lado, este mismo grupo sevillano descubrió hace unos meses, en experimentos con ratones, que en el cuerpo carotídeo hay celulas madre. Si este hallazgo se confirma en humanos, se podría amplificar el cuerpo carotídeo y, de esa manera, inyectar un mayor número de células.

Las terapias celulares están siendo objeto de una intensa actividad experimental tanto en animales como en persona. Pero los logros no siempre siguen una línea recta. A veces se producen efectos inesperados que obligan a replantear la trayectoria y, al mismo tiempo, proporcionan valiosas pistas para futuras indagaciones.

Un buen ejemplo se encuentra en dos estudios publicados la semana pasada en la revista 'Nature Medicine'. El trasplante de células fetales productoras de dopamina se efectuó en una zona del cerebro distina a la afectada por el Parkinson. Sin embargo, al cabo de un tiempo se comprobó que los individuos sometidos a este tratamiento presentaban agregados de proteínas en la zona del injerto. Todo parece indicar que la patología tiene la capacidad de expandirse hacia las nuevas células terapéuticas.

Nanotecnología

El grupo de Linazasoro, en colaboración con el Parque Tecnológico de Miramón de San Sebastián, se ha embarcado en otro fascinante viaje hacia el futuro: la nanotecnología. Esta ciencia de lo muy pequeño proporcionará herramientas de diagnóstico y terapéuticas. Así, se podrán liberar fármacos en lugares específicos del sistema nervioso. Al actuar directamente sobre una zona concreta, sus efectos secundarios en el resto del organismo serán mucho menores. Asimismo, esta tecnología ayudará a mejorar las condiciones de cultivo de las células que posteriormente se utilicen en trasplantes.

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