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A principios del siglo XX el promedio de vida en un país avanzado
rondaba los 47 años y las enfermedades infecciosas eran la primera
causa de muerte. Hoy, una de cada seis personas sobrepasa los 60 y la
expectativa de vida en los países desarrollados y las grandes urbes
supera los 80. Por supuesto, este bonus no viene solo: llega con
envejecimiento, que según el doctor Rodolfo Goya, investigador
principal del Conicet y del Instituto de Investigaciones Bioquímicas de
La Plata (Inibiolp), es “la última y la más colosal de las enfermedades
que debe enfrentar la medicina”.
En el cerebro, el envejecimiento puede ser un terremoto monumental.
Además de la pérdida de memoria, que se acrecienta con el paso de los
años, los procesos neurodegenerativos pueden dar lugar a cuadros como
el mal de Parkinson –entre cuyos síntomas figuran los temblores
incontrolables de los miembros superiores, dificultades para caminar,
rigidez progresiva del tronco y, en etapas más tardías, alteraciones
cognitivas–. Para enfrentarlos, Goya y su equipo están ensayando la más
audaz de las estrategias desarrolladas por la ciencia: la terapia
génica, que consiste en implantar en las neuronas “genes terapéuticos”
capaces de activar la producción de sustancias neuroprotectoras. Por
sus logros en experimentos con roedores, el Instituto Nacional del
Envejecimiento de los Estados Unidos acaba de otorgarle al equipo del
Inibiolp un subsidio de 530.000 dólares.
"El aumento de la expectativa de vida ha acarreado un
progresivo incremento en la incidencia del Parkinson -explica Goya, que
dirige uno de los pocos grupos latinoamericanos dedicados a la
gerontología experimental-, pero sólo disponemos de tratamientos
paliativos para retardar el avance de la enfermedad. La terapia génica
es una de las estrategias que está explorando la ciencia básica.
Transfiere genes «terapéuticos» a la región del cerebro afectada."
Como indican las normas éticas de la investigación, la
evaluación inicial de estas novísimas terapias se realiza en animales
de laboratorio. Goya y su equipo trabajan en ratas a las que se les
genera un cuadro semejante al Parkinson humano inyectándoles en ciertas
áreas del cerebro (en la llamada sustancia negra) agentes tóxicos que
matan las mismas células cerebrales que mueren en los pacientes de
Parkinson.
Para modificar este cuadro, luego los científicos inyectan en
el cerebro de los animales lesionados virus modificados genéticamente
para tornarlos inofensivos y para transformarlos en "vehículos" de los
genes terapéuticos de interés.
Como los genes están naturalmente "entrenados" para ingresar
en las células, una vez inyectados en la región elegida del cerebro
rápidamente encuentran el camino hacia la intimidad de las neuronas y
depositan su carga.
Una vez insertado en la maquinaria celular, el gen "terapéutico" dirige la producción de moléculas neuroprotectoras.
"En el caso de la enfermedad de Parkinson -detalla Goya-, el
gen que más se ha investigado es uno que expresa un factor
neuroprotector denominado «factor neurotrófico derivado de la glia» (o
GDNF, según sus siglas en inglés). La terapia génica con GDNF produjo
resultados prometedores en ratas y monos lesionados experimentalmente.
Es más, la inyección de GDNF se ha llegado a probar en el cerebro de
pacientes, pero los resultados no han sido concluyentes por lo que la
búsqueda de nuevas moléculas para el tratamiento del mal de Parkinson
continúa."
El equipo de La Plata decidió explorar la eficacia terapéutica
de una molécula de la familia de la insulina denominada "factor de
crecimiento insulino símil -1 (en inglés, IGF-1).
"Había evidencia previa de que el IGF-1 era neuroprotector en
el cerebro de animales jóvenes de laboratorio sometidos a diversos
tipos de lesiones cerebrales, pero nunca se había estudiado en modelos
animales de enfermedad de Parkinson", cuenta Goya.
Virus que transportan genes
Aprovechando que la rata senil sufre la disfunción y muerte
progresiva de un tipo de células cerebrales semejantes a las que se
destruyen en los pacientes con Parkinson, el científico y su grupo
experimentaron una terapia génica con IGF-1. Les inyectaron a los
animalitos virus modificados para que transporten el gen que dirige la
síntesis de esta molécula y lo inserten en las neuronas de los
roedores.
"En el caso de la rata, estas neuronas controlan funciones
hormonales en lugar de motoras -explica Goya-. De modo que, con
estudios post mórtem de los animales tratados, demostramos que se
registró una notable recuperación de la función hormonal (producción de
la hormona prolactina) que estas células cerebrales controlan y pudimos
probar que efectivamente el tratamiento había logrado una recuperación
en el número de estas células cerebrales en las ratas seniles."
Estos estudios fueron publicados en una de las revistas más prestigiosas de la especialidad, Gene Therapy (del grupo de Nature
). La primera autora es la doctora Claudia Hereñú, bioquímica egresada
de la Universidad de Córdoba e investigadora asistente del Conicet, de
33 años.
Para Goya, un camino similar podría ayudar a contrarrestar la
pérdida de memoria, un proceso que comienza en la tercera década de
vida.
"Hay muchos tipos de memoria -explica el doctor Facundo Manes,
director de Ineco y del Instituto de Neurociencias de la Fundación
Favaloro-: autobiográfica, semántica, de corto plazo... Cada una tiene
un «sello» o circuito cerebral. Asociada con la edad, la pérdida de
memoria es un proceso normal, pero alrededor de los 60 o 65 años puede
evolucionar hacia un cuadro conocido como deterioro cognitivo leve, una
zona gris que indica en quienes lo padecen un riesgo aumentado de
desarrollar mal de Alzheimer, una patología que padece el 1% de las
personas de esa edad. El 40% de los pacientes con mal de Parkinson
tienen también problemas serios de memoria."
Para Manes, dado que aún no se sabe bien cuál es la causa de
enfermedades como el Alzheimer, resultado de un dominó de mútiples
factores, la terapia génica es una alternativa de tratamiento posible a
mediano plazo.
"Hoy no se ve una solución al alcance de la mano", afirma.
Goya, que confiesa haberse apasionado por el estudio de estos
procesos de deterioro del cerebro desde los días en que, recién
graduado en la Facultad de Ciencias Exactas de La Plata, viajó a los
Estados Unidos como becario internacional de los Institutos Nacionales
de Salud de ese país para trabajar en la Universidad Estatal de
Michigan bajo la dirección de Joseph Meites, pionero de la
neurobiología del envejecimiento, exhibe una actitud a la vez
esperanzada y cauta.
"La importancia de estos trabajos radica en que han demostrado
la potencial utilidad terapéutica del IGF-1 para el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson. Son un comienzo prometedor.
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